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生物仿制药等待法规,全球新药发展格局稳中求

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生物仿制药等待法规,全球新药发展格局稳中求

讯 “2010年生物医药销售额已达1400亿美元,占全球药品市场的16%。预计到2020年,在全球药品销售中的比重将超过1/3。”中国医药集团总公司技术顾问李向明日前在“生物仿制药高峰论坛”上表示。

核心提示: 根据现行法律,不管是原创还是仿制,所有生物药物必须当做新药进行审批。由此导致生物仿制药高昂的研发成本和漫长的研发周期。如果这一现状得不到改观,面对全球生物仿制药市场这块大蛋糕,中国药企只能作壁上观。

全球新药发展格局稳中求进

2016年全球生物医药艰难中前行

生物制药已成为制药领域争夺市场的制高点。以单克隆抗体药物为代表,包括疫苗、重组蛋白药物、多肽药物、生物提取物,以及基因治疗等为核心的生物制药产业链条正在形成。

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目前,全球新药发展格局基本稳定,上市数量上升,世界肿瘤和罕见病药物研发的重点地位不变,世界仿制药发展地位不动摇。生物技术药物研发继续开拓治疗需求,以CAR-T(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)为代表的免疫治疗更加火热。预计2018年各国产业发展竞争日趋激烈,全球生物制药并购重组出现新的发展格局。

刚刚过去的2016年,对于国内及全球生物医药产业来说,可谓艰难前行。创新药物产出数量相比2015年显著下滑,创2007年以来最低,中国甚至无一原创性新药批准上市。但不可否认的是,中国创新药研发水平仍在提高,中国药企走向世界的步伐正在提速。

数据显示,2009年国内单抗药业市场规模达到18亿元,预计到2020年这一市场规模将达到300亿元,年复合增长率约30%。

尽管有大量生物药物的专利即将“集体”到期,但由于高昂的研发成本、烦琐的审批程序以及尚未明确的监管法规,国内制药企业想要对这些药物进行仿制,似乎不大容易。

2018上市新药值得期待

天津药物研究院研究员、中国工程院院士刘昌孝已连续5年为本报撰文,今年仍将从战略和策略的高度盘点2016年生物医药产业形势,并以前瞻性的视角展望2017年生物医药研发形势。

由于今后5年全球有超过70个畅销专利药物陆续专利到期,总销售额在1000亿美元以上,其中一些品种的临床应用短期内很难有新品种替代,将为仿制药市场带来巨大的商机。

据美国医药研究机构Markets and Markets预测,全球生物仿制药市场在2014年可高达194亿美元。而到2016年,价值260亿美元的生物制剂的专利将到期,这似乎给生物仿制药腾出巨大的市场空间。

2018年新药发展形势最值得关注的是政策监管的变化。美国将继续总统特朗普及美国食品药品监督管理局的发展策略,FDA在创新药、生物相似药/仿制药上的审评审批将继续放宽;英国脱欧及欧洲药品审评管理局外迁至丹麦也许将影响欧盟审批政策的调整。

创新药物产出数量创新低

业内普遍认为,相对于新药研发,生物仿制药在研发上的风险要小得多,同时具有价格便宜的优势,市场增长率会快速超过专利药物。

但对于中国制药企业来说,这更像是纸上谈兵。

另外,更多的突破性药物或免疫疗法将成为热点,如CAR-T疗法会有更多的产品问世。2018年新技术、新临床方案的出现都值得期待。

美国食品药品监督管理局发布的《2016年度新药审评报告》显示,截至2016年12月底,FDA共批准了22个新分子实体药物,包括15个化学药、7个生物制剂,这一数字创下了自2007年以来的新低。

生物医药调研咨询机构BioInsight的统计数据显示,中国已经批准上市的13类25种382个不同规格的基因工程药物和基因工程疫苗产品中只有6类9种21个规格的产品属于原创,其余都属于仿制。

根据现行法律,不管是原创还是仿制,所有生物药物必须当做新药进行审批。由此导致生物仿制药高昂的研发成本和漫长的研发周期。如果这一现状得不到改观,面对全球生物仿制药市场这块大蛋糕,中国药企只能作壁上观。

评估公司Evaluate Pharma就在2018Preview给出了2018年可能上市的十大新药。包括丹麦诺和诺德的糖尿病新药Semaglutide;美国吉利德的艾滋病新药Bictegravir和FTC/TAF组合疗法;美国因塞特医疗的高效选择性口服抑制剂Epacadostat;美国艾伯维的抗体药物Rova-T;美国强生治疗前列腺癌的Apalutamide;美国赛尔基因治疗多发性硬化症的新药ozanimod;英国夏尔的lanadelumab,该药已获得FDA和EMA颁发的孤儿药资格和突破性疗法认定;英国GW的新药Epidiolex,用于治疗罕见难治性的儿童期发作的癫痫等。

与2015年的45个新药相比,2016年FDA新药获批的数量不足上年的一半。虽然业界普遍认为新药质量较高,生物药获批占比加大,但生物药数量远不及2015年。2016年也是近10年批准上市新药最少的一年,全球批准上市的原创性新药仅31个,其中美国19个、欧盟10个、日本2个,中国无一原创性新药批准上市。

尽管仿制药市场前景诱人,但根据国家食品药品监督管理局2007年发布的《药品注册管理办法》,无论是原研新药还是仿制药,生物制品都按照新药申请的程序申报。这对于生物仿制药企业而言,药物在上市销售前的成本和周期无疑都提高了。

“现在高层已经注意了这个问题,在完善我们的法规和技术指南。”中国食品药品检定研究院副院长王军志在日前举行的2011国际生物经济大会上表示。

癌症一直是人类死亡的主因。英国权威医学杂志《柳叶刀》曾发文指出,全球每年有百万20~39岁的年轻人被诊断为癌症,36万人死亡,患乳腺癌的比例高达20%。其中,中国乳腺癌患病人数最多、肝癌最致命,癌症年轻化趋势应引起重视。

2016年,FDA药品审评与研究中心共批准22个原创新药,包括15个新分子实体和7个新生物制品,其中8个为首创药,占总批准数量的36%。另外,有9个获批用于罕见病治疗,约占总批准数量的41%。

对此,原FDA资深药物审评专家、昭衍新药研究中心首席技术官龚兆龙建议,虽然中国目前尚无专门针对生物仿制药的申请政策,但可以借鉴欧盟以及日韩等国家的经验。

法规阙如

近年来,创新疗法在很大程度上改变了癌症的治疗模式。2017年全球肿瘤市场规模达1300亿美元,过去5年的年均增长率约为9%,预计2018年增长率会在10%以上。

虽然新药数目比往年减少,但是新药质量却有亮点,22个新药中包括了多个首创治疗药物、多个新一代药物以及精准诊断药物。例如首个真正意义上的蛋白相互作用抑制剂Venclexta、首个PD-L1抗体Tecentriq等,抗体药物重回主流舞台,表现抢眼。

据了解,欧盟是全球制定生物仿制药法规起步最早也相对健全的地方,2005年出台《生物仿制药指导原则》,2006年~2010年先后出台了针对胰岛素、促红细胞生长素、人生长激素等9种非临床和临床研究指导原则。

生物仿制药,亦即非专利生物制药,它是在专利药到期以后,利用已有的数据进行简化生产上市的药品。病人、保险公司和政府机构为减少生物制药的成本,对生物仿制药的需求正在日益增长。

靶向药物和新型免疫治疗的个性化药物的使用将带来实际益处。由于癌症治疗的迫切需求仍未被满足,行业内外的投资持续增长,仍将持续推动肿瘤药物市场高速发展。抗癌药中有50%的在研产品集中在非小细胞肺癌和乳腺癌。2011~2016年,全球针对22种适应症的68种新型药物获批上市。2017年,美国FDA获批上市的46个新药中,抗癌药物达12个,其中5个针对血液癌,4个用于治疗乳腺癌和卵巢癌,3个用于尿路上皮癌、肺癌和梅克尔细胞癌。

从治疗领域来看,抗病毒感染和癌症治疗药物同样引人注目。吉利德的丙肝新药Epclusa是2016年FDA批准的4个抗感染药物里潜力最大的品种,用于治疗全部六种基因型丙肝。在癌症治疗药方面,用于治疗软组织肉瘤的Lartruvo、用于治疗卵巢癌的Rubraca、用于治疗膀胱癌的Tecentriq,以及用于治疗某些慢性淋巴细胞白血病的Venclexta都值得关注。

目前,欧盟是生物仿制药发展速度最快的地区,已有16个产品获批。日本、韩国等亚洲国家也已经参照欧盟模板制定出相应的生物仿制药审批标准。“未来,生物仿制药的发展空间会非常大,对于这类药的申报和审批制度,希望我们国家也能尽快与国际接轨。”中国工程院院士、中国工程院医药卫生学部主任杨胜利在接受记者采访时说。

而一些生物制药产品专利的到期给全球生物仿制药市场提供了众多的机会。进入21世纪以来,一些重要生物技术类产品专利在欧美已纷纷到期。美国医药研究机构Markets and Markets预测:全球生物仿制药市场在2014年可高达194亿美元,而到2016年,约有250亿美元份额的生物制剂将失去专利保护。

2018年全球单克隆抗体领域的发展将延续2017年的趋势。市场方面,癌症和免疫疾病之外的疾病领域的适应症会继续开拓,单克隆抗体药物的应用前景广阔。技术方面,双特异性抗体、抗体药物偶联物和小型化抗体等主要的工程化改造技术将会被持续发展和应用,诸多新的分子设计将被尝试在临床试验中进行检验。

另外,中小型药企在创新研发上也表现活跃。全球制药销售额排名前两位的辉瑞和诺华均缺席了2016年上市新药榜,而以Jazz、Clovis为代表的9家中小型制药企业则各有一个新药上市,罗氏、默沙东、礼来各有2个新药获批,艾伯维、赛诺菲、吉利德、梯瓦等巨头各有1个新药获批。

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截至2010年,欧洲已上市近10个生物类仿制产品。发展中国家如韩国LG LIFESCIENCE公司、印度BIOCON公司相关生物类仿制药物相继在欧盟上市。

临床后期和处于上市申请阶段的药物中,预计以下单克隆抗体药物会在2018年获批:靶向免疫缺陷病毒的抗艾滋病抗体已在上市审评中;治疗偏头痛的药物——安进的Erenumab、礼来的Galcanezumab和梯瓦的Fremanezumab在2018年会跨越到竞争中;艾伯维的Rovalpituzumabtesirine,靶向DLL4的ADC药物有望用于治疗小细胞肺癌;礼来的Sirukumab、协和发酵的Burosumab等也大有希望获批。

世界仿制药主导地位不动摇

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我国从1989年第一个重组蛋白质药物产品开始,生物仿制药已有多年的历史。中国生物技术发展中心副主任马宏建透露,我国已经批准上市的13类25种382个不同规格的基因工程药物和基因工程疫苗产品,只有6类9种21个规格的产品属于原创,其余都属于仿制。

从技术创新角度分析,以基因工程、细胞工程、酶工程为代表的现代生物技术迅猛发展,全球在研生物技术药物超过2200种,其中1700余种已进入临床试验。21世纪全球医药产业化进入收获期,中国创新能力更不可低估。

2015年美国和欧盟批准的新分子药物创历史纪录,令2016年充满希望。2015年和2016年新药专利到期的恐慌继续蔓延。仿制药竞争对市场和患者需求能力都有创新药不可替代的作用,特别是在各国医疗开支压缩的形势下,各国都将仿制药放在重要位置,发展仿制药实现药物治疗可及性和经济性的重要战略,是降低多方医疗负担的重要策略。

王军志也透露,目前国内正在研究的100多个生物药物中,大部分都属于改进型仿制的生物药物。

基础研究的突破,将推进生物医药快速增长。特别是五大基础研究成果:第一,密码子重编码技术是基因编辑工具CRISPR热潮的亮点,以基因编辑技术改进鼠伤寒沙门氏菌的疫苗株预计会有进展;第二,多重抗误差矫正荧光原位杂交技术,其空间分辨的RNA分析数据将有利于为难治疾病设计有效的治疗方法;第三,由癌症基因组编码的突变蛋白能够在给定的个体中引发免疫应答,可以创建个性化的抗癌“疫苗”,让癌症患者依靠自身免疫击败癌症;第四,连接基因型与表达的技术将计算和定量蛋白质组学结合形成的SWATH-MS技术,足以显示突变如何改变蛋白质的组成、拓扑、结构和功能;第五,聚焦离子束刻蚀技术的改进将有助于设计靶向性药物来清除、灭活或激活相关靶蛋白。

美国临床使用的药物,95%以上是仿制药物,企业申报的药物95%以上是仿制药。每年FDA批准上市的药物90%以上也是仿制药;日本也以仿制药为主,1600家制药企业只有前50家的大企业能做创新药,后1500多家企业均扎实做仿制药,以减少国家诊疗费用支出,满足百姓的需要;但我国批准的新药,不论新分子实体药还是仿制药均不及美国。

不过总体而言,近年来我国在生物仿制药研发上严重落后于发达国家,甚至在研发速度上也落后于巴西,韩国等国家。

世界仿制药地位不可动摇,全世界范围内用药需求格局包含创新药、仿制药、非处方药和特殊药品四种,呈现“椭圆状”,两头是风险大的产品即创新药和特殊病治疗的孤儿药,占比不足5%;中间是需求大的仿制药和非处方药,占95%以上。

到2015年,美国待批的积压仿制药品种达6000多件,2016年,美国FDA仿制药办公室为达到审评目标而度过一段较为艰苦的时期,仿制药批准上市品种再创纪录。2016年总批准量764个仿制药品种,在2016年批准上市的868个品种中占到88%。而批准的上市创新药不到3%,改良性创新药不到9%。

全国政协委员、中国食品和药品检定院研究员王国治认为,主要原因有二:国家对生物仿制药重视和投入严重不足、我国生物仿制药缺乏符合我国国情简化审批程序的技术指导原则。

创新药不是世界药品供应结构的主体,临床应用主体95%以上是仿制药,美国也无例外。2015年美国医学会杂志统计的治疗药物处方量最高的10种药物均为仿制药,都是20年前批准上市的“老药”,而非“重磅炸弹”创新药。我国药品供给安全作为国家战略,全面发展战略部署有利于尽快恢复国际社会对中国仿制药制造的信任,使整个中国制造成为让世界人民放心、有信誉的产品。

临床试验和审评趋于规范化

“我们也建议,生物技术药物发展以后,原来的法规、技术指南有必要进行相应调整。”王军志说,“WHO、印度、巴西、韩国都有了生物仿制药法规,而我国尚未有类似法规。没有法规,如何进行仿制?仿制了以后怎么进行评价?”

2008~2017年,美国FDA批准上市的创新药年平均约30个,其批准上市的药物品种95%以上是仿制药,年均批准仿制药约600个。2017年,美国仿制药办公室共批准1027个仿制药(其中正式批准843个,预批准184个),比2016年多214个。其中,80个是品牌药首仿药。这有利于刺激市场竞争,降低处方药的成本,让民受益,我国华海药业等8家企业也做出贡献。FDA从首仿申请政策变更为前三申请获得优先审评,有力支持企业首仿,并将继续提供明确的研发仿制药的科学指南,确保仿制药安全有效。

在新药全球化开发中,国际多中心临床试验已经被广泛应用,并成为新药注册临床试验数据的主要来源,用于不同国家的新药申请。

根据现行法律,不管是原创还是仿制,所有生物药物在研发评价时都是按照新药进行评价。

许多国家纷纷制订生物医药发展计划,加大政策扶持与资金投入。美国将生物医药作为新的经济增长点,实施“生物技术产业激励政策”;日本制定“生物产业立国”战略;欧盟科技发展第六个框架将采取措施促进工业界、大学和科研机构加大对生物技术开发研究的投资;新加坡制定“五年跻身生物技术顶尖行列”规划;印度成立生物技术部,每年投入6000万美元用于研发;古巴实施“生物技术投资计划”,促进古巴医药经济繁荣。

美国接受国外临床试验数据分为两种:用国外非IND临床试验数据支持美国IND或NDA。临床试验要符合GCP标准要求,FDA认为需要进行现场检查,以核实试验数据的可靠性。全部用国外临床试验数据支持NDA,数据适用于美国人群和美国的临床试验由有资质的研究者完成,且数据无需通过现场检查即可认为是可靠的,FDA也可以通过现场检查或其他方式确认其可靠性。

“这实际上是造成浪费。对我们将来的发展是很不利的。”王军志说,“现在高层已经注意了这个问题,正在完善我们的法规和技术指南。”

目前,全球生物技术公司总数已达4300多家,欧美占全球总数近80%,美国则是生物医药产业龙头。发达国家已形成了生物产业聚集区和比较完善的生物医药产业链和产业集群,重组、兼并十分活跃。跨国公司主导世界专利药市场,在全球医药市场垄断地位日益攀升。此外,英、法、德、印的生物医药园区均聚集了大量技术转移中心、投资服务机构和就业机会。

从监管角度看,应用MRCT数据支持注册需从3个方面审评:一是可接受性,试验设计方案要合理,数据质量符合伦理原则及GCP要求;二是适用性,得到结果的疗效和安全性可用于本地区的患者;三是一致性,药物效果各地区间的一致性。2016年,欧盟发布《关于欧盟地区外临床试验结果推论至欧盟人群的意见》,在药品上市审评的关注点是,临床试验是否符合伦理原则和GCP要求、数据质量是否有保障。日本则强调严格符合伦理原则和GCP要求,日本药事监管要对任何参加临床试验的机构都进行现场检查。

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业界普遍认为,2018年将成为全球生物制药并购大年。美国政策支持大企业横向整合和海外资金回流,将有利于超级并购。美国百时美施贵宝公司潜在买家可能是辉瑞、安进、诺华、罗氏等巨头,美国新基医药宣布同意收购朱诺医疗,赛诺菲宣布与Bioverativ达成协议收购Bioverativ全部股票。

2014年,美国FDA审批的个性化药物仅占21%,2015年增长至28%,其中抗肿瘤药物增长至35%,这与业界对个性化药物优先审批有关。针对遗传性罕见病的新药的批准数量也在扩增,这反映了基因组学和个性化药物的进步。2016年,新研发的药物40%以上为个性化药物,今后这一比例还将会持续上升。小分子免疫疗法将会得到制药工业强力的支持,大量T细胞激活剂进入临床值得期待。CRISPR-Cas9也是最受关注的新技术,期待其技术快速优化,变得更加精准、编辑效率更高,全力寻找新的基因技术已引起各国关注。

中国多家药企也进入全球生物制药并购之中。如中国三胞集团收购Dendreon Pharmaceuticals、中国5家机构联合收购赛生制药公司、复星医药收购印度Gland Pharma 74%股权、上海医药收购美国卡地纳健康的中国区业务实体,这体现了中国医药企业实力的逐步增强,预计未来将有更多中国企业融入到全球医药市场竞争中。

高通量测序技术促进了癌症和免疫学的研究,以及个体化免疫治疗的发展。CAR-T细胞疗法是过继性免疫细胞治疗的一种,包括体外对T细胞修饰使其能靶向肿瘤抗原并产生相应免疫反应,该细胞治疗在CD19阳性白血病的早期治疗效果极其显著,使得市场对该领域开拓者Kite、Juno公司和投资者Novartis公司出巨资用于其研发。

(作者系中国工程院院士、天津药物研究院研究员)

在癌症免疫疗法中,大多数是基于阻断免疫抑制通路。例如靶向PD-1、PD-L1等免疫检查点蛋白的抑制剂的作用机理都是阻断免疫抑制通路,从而让T淋巴细胞能够攻击肿瘤。由于免疫检查点抑制剂疗法不可能对所有癌症患者都有效,对部分患者,激活他们对肿瘤的免疫反应也至关重要。一家致力于开发突破性免疫调节药物的生物制药公司Lycera就宣布启动临床1/2a期试验,目的是为检验该公司的癌症免疫疗法LYC-55716 治疗携带晚期、复发性或难治性实体瘤患者的功效。用于治疗血液肿瘤的T细胞疗法、癌症疫苗的脑肿瘤治疗新方法和继续免疫治疗等新型免疫疗法的应用对癌症患者产生更广泛的影响,是2016年癌症治疗的重要进展。

《中国科学报》 (2018-03-01 第6版 前沿)

制药企业并购合作势头不减

2016年,大型制药公司将继续参与小规模的并购或合作,弥补企业迫切需要补充的新产品,小型制药公司也在极力避免被吞并。

小公司创新研发贡献一直被世界重视,是贡献大公司的重要科技力量。2016年,诺华受益于心衰用药Entresto的上市和强劲的专利药特许销售,其中芬戈莫德、依维莫司和尼罗替尼最被市场看好;罗氏与辉瑞及诺华的差距仍很明显;吉利德从中型生物制药公司一跃成为大型制药公司;艾伯维收购Pharmacyclics,获得了具有开发潜力抗癌新药依鲁替尼,更有利于该公司升格。

近年来,中国也出现越来越多同类开发策略的企业通过合作并购对全球药物开发产生影响。2016年,国内医药生物上市公司的并购案例70起,横向整合60起,纵向整合2起,业务转型仅1起。总体来说,医药行业内并购居多,跨界并购较少。

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